Fehler früh im Leben

Nur eine von drei Befruchtungen führt zu einer erfolgreichen Schwangerschaft. Viele Embryonen entwickeln sich nicht über die frühe Entwicklung hinaus. Zellbiologen des Max-Planck-Instituts (MPI) für biophysikalische Chemie in Göttingen (Deutschland) haben nun zusammen mit Forschern des Instituts für Nutztiergenetik in Mariensee und anderen internationalen Kollegen ein neues Modellsystem zur Untersuchung der frühen Embryonalentwicklung entwickelt. Mithilfe dieses Systems stellten sie fest, dass häufig Fehler auftreten, wenn sich das genetische Material jedes Elternteils unmittelbar nach der Befruchtung verbindet. Dies ist auf einen bemerkenswert ineffizienten Prozess zurückzuführen.

Menschliche Körperzellen haben typischerweise 46 Chromosomen, die zusammen genetische Informationen tragen. Diese Chromosomen werden zuerst während der Befruchtung gesammelt, 23 aus dem Sperma des Vaters und 23 aus dem Ei der Mutter. Nach der Befruchtung existieren die elterlichen Chromosomen zunächst in zwei getrennten Kompartimenten, den sogenannten Vorkernen. Diese Vorkerne bewegen sich langsam aufeinander zu, bis sie in Kontakt kommen. Die pronukleären Hüllen lösen sich dann auf und die elterlichen Chromosomen vereinigen sich.

Die Mehrheit der menschlichen Embryonen hat jedoch die falsche Anzahl von Chromosomen. Diese Embryonen sind oft nicht lebensfähig, was die fehlerhafte Vereinheitlichung des Genoms zu einer Hauptursache für Fehlgeburten und Unfruchtbarkeit macht.

„Ungefähr 10 bis 20 Prozent der Embryonen mit der falschen Anzahl von Chromosomen resultieren aus dem Ei, das bereits vor der Befruchtung zu viele oder zu wenige Chromosomen enthält. Das wussten wir bereits “, erklärt Melina Schuh, MPI-Direktorin für biophysikalische Chemie. “Aber wie entsteht dieses Problem bei so vielen Embryonen? Der Moment unmittelbar nach der Vereinigung von Sperma und Ei – das Zygotenstadium – scheint eine äußerst kritische Phase für die Entwicklung des Embryos zu sein. Wir wollten wissen, warum das so ist. ”

Für ihre Untersuchungen analysierten die Wissenschaftler mikroskopische Videos menschlicher Zygoten, die von einem Labor in England aufgenommen wurden. Sie suchten auch nach einem neuen Modellorganismus, der für die detaillierte Untersuchung der frühen Embryonalentwicklung geeignet ist. “Gemeinsam mit unseren Kooperationspartnern am Institut für Nutztiergenetik haben wir Methoden entwickelt, um lebende Rinderembryonen zu untersuchen, die menschlichen Embryonen sehr ähnlich sind”, erklärt Tommaso Cavazza, ein Wissenschaftler aus der Schuh-Abteilung. “Der Zeitpunkt der ersten Zellteilung ist bei menschlichen und Rinderembryonen vergleichbar. Außerdem ist die Häufigkeit einer falschen Chromosomenverteilung in beiden Systemen ungefähr gleich.” Ein weiterer Vorteil dieses Modellsystems besteht darin, dass die Wissenschaftler die Eier erhielten, aus denen sich die Embryonen von Rindern aus Schlachthofabfällen entwickelten, so dass keine zusätzlichen Tiere getötet werden mussten.

Schuhs Team befruchtete Rindereier in vitro und verfolgte dann mithilfe der Lebendzellmikroskopie, wie sich das genetische Material der Eltern vereinigt. Sie fanden heraus, dass sich die elterlichen Chromosomen an der Grenzfläche zwischen den beiden Vorkernen zusammenballen. Bei einigen Zygoten stellten die Forscher jedoch fest, dass einzelne Chromosomen dies nicht taten. Infolgedessen gingen diese Chromosomen “verloren”, als sich die Elterngenome vereinigten und die resultierenden Kerne mit zu wenigen Chromosomen zurückblieben. Diese Zygoten zeigten schnell Entwicklungsstörungen.

“Die Gruppierung von Chromosomen an der pronukleären Grenzfläche scheint ein äußerst wichtiger Schritt zu sein”, erklärt Cavazza. “Wenn die Wiedervereinigung fehlschlägt, machen die Zygoten oft Fehler, die mit der gesunden Entwicklung des Embryos unvereinbar sind.”

Aber warum clustern elterliche Chromosomen oft nicht richtig? Die Max-Planck-Forscher konnten dies ebenfalls herausfinden, wie Cavazza berichtet: “Die Komponenten des Zytoskeletts und der Kernhülle steuern die Bewegung der Chromosomen in den Vorkernen. Seltsamerweise orientieren diese Elemente auch die beiden Vorkerne, mit denen wir uns daher befassen zwei eng verwandte Prozesse, die wesentlich sind, aber oft schief gehen. Daher hängt die gesunde oder ungesunde Entwicklung eines Embryos von einem bemerkenswert ineffizienten Prozess ab. “

Die Ergebnisse der Wissenschaftler sind auch für die In-vitro-Fertilisation beim Menschen relevant. Seit einiger Zeit wird diskutiert, ob die Anreicherung sogenannter Nukleolen an der pronukleären Grenzfläche in menschlichen Zygoten als Indikator für die Chancen einer erfolgreichen Befruchtung dienen könnte. Zygoten, bei denen sich diese pronukleären Komponenten alle an der Grenzfläche ansammeln, haben eine bessere Chance, sich erfolgreich zu entwickeln, und könnten daher bevorzugt zur Behandlung der Fruchtbarkeit eingesetzt werden. „Unsere Beobachtung, dass sich Chromosomen an der Grenzfläche zusammenballen müssen, um eine gesunde Embryonalentwicklung sicherzustellen, unterstützt dieses Auswahlkriterium“, sagt Schuh.

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Cavazza T., Takeda Y., Politi AZ, Aushev M., Aldag P., Baker C., Choudhary M., Bucevičius J., Lukinavičius G., Elder K., Blayney M., Lucas-Hahn A., Niemann H., Herbert M., Schuh M.

Die elterliche Vereinheitlichung des Genoms ist bei Säugetierembryonen sehr fehleranfällig.

Zelle (2021) 7. Mai 2021